Trường được khởi công năm 1874 và hoàn tất năm 1877, giảng dạy từ tiểu học đến tú tài theo chương trình Pháp. Ngày đầu thành lập, trường có tên Collège Indigène (trung học bản xứ), không lâu sau được đổi tên thành Collège Chasseloup Laubat.
Đầu thế kỷ 20, việc mở rộng nhận học sinh người Việt (phải có quốc tịch Pháp) được thực hiện. Trường chia thành 2 khu riêng biệt, khu dành cho học sinh Pháp, gọi là Quartier Européen và khu học trò Việt gọi là khu bản xứ, nhưng đều học chung chương trình Pháp và thi tú tài Pháp.
Năm 1954, trường tiếp tục đổi tên một lần nữa thành Jean Jacques Rousseau (tên một nhà trí thức Pháp trong phong trào "Ánh sáng" thế kỷ XVIII) nhằm tránh gợi nhớ thời thuộc địa, nhưng vẫn do người Pháp quản lý, chủ yếu dạy học sinh người Việt. Tới năm 1970, trường được trả cho người Việt và đổi tên là Trung tâm giáo dục Lê Quý Đôn, dạy học từ lớp 1-12.
Sau khi đất nước thống nhất, ngày 29/8/1977, UBND thành phố ký quyết định thành lập Trường PTTH Lê Quý Đôn. Ngôi trường 150 tuổi đời hiện nằm trên đường Lê Quý Đôn, quận 3.
Trường THPT Nguyễn Thị Minh Khai
Trường được khởi công xây dựng từ năm 1913 trên một khu đất rộng ở đường Legrand de la Liraye, Sài Gòn nay thuộc đường Điện Biên Phủ. Hai năm sau, trường xây xong và khai giảng khóa đầu tiên với 42 nữ sinh. Màu tím được chọn là màu áo đồng phục cho nữ sinh thời bấy giờ, tượng trưng cho đức tính đoan trang, kín đáo và khiêm nhường của thiếu nữ Việt Nam. Vì thế, trường còn được gọi là Trường nữ sinh Áo tím. Ban đầu, trường chỉ có những lớp đồng ấu và những lớp cao đẳng của bậc sơ học.
Năm 1918, vì số lượng học sinh gia tăng, trường xây dựng thêm một tòa nhà thứ hai song song với tòa nhà cũ. Tòa nhà mới có nhiều chức năng, tầng dưới dùng làm cư xá cho các học sinh xa nhà, phía sau là bệnh xá, phòng giặt và nhà bếp trong một ngôi nhà trệt. Đây đồng thời cũng là nơi giảng dạy các môn nữ công gia chánh và thêu thùa.
Năm 1922, trường đã khánh thành Ban nữ trung học học đường với cái tên Collège de Jeunes Filles Indigènes (Trường con gái bản xứ). Tuy nhiên trường vẫn được biết đến nhiều hơn với cái tên Trường nữ sinh Áo tím. Hiệu trưởng đầu tiên là một cô giáo người Pháp tên là Lagrange.
Tuy lúc này trường do người Pháp quản lý nhưng phong trào đấu tranh chống thực dân trong học sinh vẫn âm ỉ. Đến hè năm 1940, quân đội Nhật chiếm đóng cơ sở trường rồi sau đó đến quân đội Anh, trường dời về Trường Tiểu học Đồ Chiểu tại vùng Tân Định, đổi tên thành Collège Gia Long, rồi Lycée Gia Long. Màu áo tím của nữ sinh được chuyển sang màu trắng cùng với huy hiệu bông mai vàng.
Sau ngày thống nhất đất nước, trường được chính quyền mới đổi tên thành Trường Phổ thông cấp 2-3 Nguyễn Thị Minh Khai. Niên khóa 1978-1979, trường giải thể cấp 2, thu nhận nữ sinh lẫn nam sinh, đổi tên thành Trường THPT Nguyễn Thị Minh Khai.
Trường THPT Chuyên Trần Đại Nghĩa
Năm 1874, Cha Henri De Kerlan - Cha Sở coi Thánh đường Sài Gòn - tự xuất tiền riêng sáng lập Trường Lasan Taberd đặt tại dinh của Tri phủ Tân Bình đời Tự Đức. Trường xây xong năm 1875 và hoàn thiện năm 1887, đầu tiên để nuôi trẻ mồ côi lai Âu và lai Pháp bị bỏ rơi, sau này thu nạp học sinh bất luận lương - giáo.
Khóa đầu tiên, Trường Lasan Taberd có 58 học trò do các tu sĩ, nhà truyền giáo gồm 2 người Việt và 2 người Pháp dạy dỗ. Từ năm 1889, các sư huynh đầu tiên của trường công giáo Les Frères des Ecoles Chrétiennes được mời từ Pháp qua. Đến năm 1949, trường có đến 1.200 học sinh.
Ngày 12/12/1975, thực hiện theo thông cáo chung của Sở Giáo dục TPHCM và Ủy ban liên lạc Công giáo của Tòa Tổng Giám mục Sài Gòn, Trường Lasan Taberd được chính thức bàn giao cho Sở Giáo dục TPHCM. Trường tiếp tục duy trì đào tạo giáo dục phổ thông từ cấp I, II và III gồm 6.566 học sinh đến hết tháng 9/1976.
Với nhiệm vụ đào tạo giáo viên cấp I của thành phố, tháng 8/1976, Trung học Sư phạm nhận bàn giao từ Trường Lasan Taberd cũ và bắt đầu khóa đầu tiên. Năm 2000, Trường Trung học Sư phạm được bàn giao để thành lập Trường THPT Trần Đại Nghĩa theo quyết định của UBND TPHCM. Trường THPT Trần Đại Nghĩa đã tổ chức kỳ thi tuyển sinh khóa đầu tiên với 912 học sinh cho 23 lớp.
Ngày 4/10/2002, UBND TPHCM ban hành Quyết định cho phép chuyển Trường THPT Trần Đại Nghĩa thành Trường THPT Chuyên Trần Đại Nghĩa. Từ năm học 2003-2004, nhà trường bắt đầu tuyển sinh các lớp 10 chuyên Anh, Toán, Văn, Lý, Hóa...
Trường THPT Chuyên Trần Đại Nghĩa là 1 trong 2 trường chuyên ở TPHCM hiện nay, cùng với Trường THPT Chuyên Lê Hồng Phong. Đây là trường phổ thông chuyên duy nhất tuyển học sinh lớp 6 trong nhiều năm liền.
Năm 2024, UBND TPHCM tách Trường THPT Chuyên Trần Đại Nghĩa thành Trường THPT Chuyên Trần Đại Nghĩa và Trường THCS và THPT Trần Đại Nghĩa.
Trường THPT Marie Curie
Trường mang tên nữ bác học Marie Curie từ năm 1918, dành riêng cho nữ sinh, với tên gọi ban đầu là Cao đẳng tiểu học nữ sinh người Pháp Lycée Marie Curie. Tuy nhiên, việc xây trường được tiến hành trước đó.
Khi Nhật tiến vào Đông Dương năm 1941, trường bị trưng dụng làm bệnh viện. Lúc này, trường phải chuyển địa điểm sang một trường mẫu giáo ở đường Garcerie, nay là đường Phạm Ngọc Thạch. Một năm sau, trường được trả lại và dời về địa điểm cũ với tên gọi mới là Trung học cơ sở Calmette.
Ngày 23/9/1945, quân Pháp trở lại chiếm Sài Gòn, trường được đổi tên thành Trung học Lucien Mossard. Đến đầu năm 1948, trường trở lại với tên gọi cũ là Trung học Marie Curie (hay Lycée Marie Curie).
Sau ngày thống nhất đất nước, Trường trung học Marie Curie đổi tên thành Trường Phổ thông cấp 2-3 Marie Curie. Năm 1978, trường chỉ dạy cấp 3 nên đổi tên thành Trường PTTH Marie Curie.
Năm 1997, trường được đổi tên thành Trường THPT bán công Marie Curie và chuyển sang hệ công lập năm 2006 với tên gọi Trường THPT Marie Curie cho đến nay.
Năm 2015, trường được công nhận là Di tích Lịch sử - Văn hóa và Danh lam thắng cảnh của TPHCM